Diagnóstico

El diagnóstico de enfermedad de Alzheimer, es fundamentalmente clínico.  No existe ningún análisis específico para diagnosticarlo, aunque si existen  algunos datos analíticos en el líquido cefalorraquídeo ( LCR) y algunas pruebas  de imagen –RNM, PET- que lo apoyan

Además, es cada vez más  evidente el papel de la inflamación mediada por la microglia y astrocitos, en  la progresión de la enfermedad hacia la muerte.
El diagnóstico clínico de la  EA se basa en la identificación del proceso degenerativo a través de sus  manifestaciones cognoscitivas y psicopatológicas, propias de una demencia  cortical, y del curso clínico, caracterizado por el inicio muy insidioso y el  curso progresivo.

Para el clínico, lo primero  es confirmar que existe una demencia. Después, averiguar si se trata de una  enfermedad de Alzheimer (EA). Las pruebas complementarias  más prometedoras son la determinación de la proteínas TAU y Beta-amiloide (Aβ) en  LCR, combinándolas con técnicas de neuroimagen, especialmente estructurales  ( RNM o TAC ), funcionales como la PET (PET-AMILOIDE , para cuantificar la proteína  amiloide depositada en el cerebro –ver más adelante-) ( FDG-PET , para  diagnosticar la disminución del metabolismo de una región de la corteza  cerebral), y con la determinación de gen ApoE4 .

Lo típico del Alzheimer  (tanto esporádico, como familiar), es un aumento de la TAU – en el LCR – con disminución de la Aβ

Dado que la presencia del  ApoE4 es un factor de riesgo muy importante para el desarrollo del Alzheimer en  las personas que manifiestan un TCL (Trastorno Cognitivo Leve -ver el capítulo «síntomas del Alzheimer») y que la  alteración de su función resulta en un aumento de colesterol y triglicéridos,  la presencia de estas alteraciones en el TCL, puede reforzar la sospecha de que  este gen está alterado. El hecho de que un 10% de los EA tienen  hipercolesterinemia –en comparación a la población normal- , es significativo.  Dado que el cerebro metaboliza el exceso de colesterol a oxicolesterol , los metabolitos intermediarios de este proceso (24 y  27- OHC), se han propuesto como marcadores de EA, pero aún no se han tabulado  para su uso en clínica. Aunque tampoco existen  marcadores específicos que diferencien la EA de las demencias froto-temporales,  en estas, la TAU también está aumentada, pero la Aβ es normal. 

La secuencia que seguimos en  nuestra Unidad de memoria y Trastornos Cognitivos es, primero, confirmar que el  paciente padece de una demencia y, después, averiguamos la clase de demencia  que sufre. 

Estamos especialmente  interesados en investigar todas las causas  solucionables de demencia con el objeto de ofrecer el tratamiento apropiado  ( hidrocefalia  de presión normal, hematoma subdural crónico del adulto, enfermedades del  titoides, déficits vitamínicos, alteraciones hidroelectrolíticas, etc.) Si  encontramos una demencia degenerativa, intentamos definir de cuál de ellas se  trata. En la enfermedad de Alzheimer, aplicamos el tratamiento más actualizado  que se dispone hoy día. Dado que esperamos soluciones para la enfermedad a  corto plazo, establecemos mecanismos de comunicación permanente con la familia  para controlar el efecto del tratamiento y asegurar que el paciente recibe de  forma inmediata los beneficios de la moderna y abundante investigación que se  está realizando en la actualidad. 
Prestamos especial atención  a los cuidadores de nuestros pacientes, ya que somos conscientes de la carga de  ansiedad y estrés que conlleva su trabajo, Al orientarles sobre el manejo del  enfermo colaboramos así, a evitar situaciones de conflicto, lo que repercute en  beneficio de todos, Incluida la evitación, en ocasiones, de medicamentos y sus  indeseados efectos colaterales.

figura superior ilustra  cromosomas donde se encuentran ubicados los genes -cuya alteración provoca  enfermedades. En el caso que nos ocupa, codifican proteínas anormales tóxicas para las células cerebrales.

Miniprueba del estado mental o ”Mini-mental State”- MMS-

Aunque nuestra  neuropsicólogo realiza a los pacientes estudios detallados sobre su área  cognitiva –imprescindibles para el diagnóstico clínico del tipo de demencia y  el grado de afectación-, en nuestra consulta de neurocirugía realizamos una  valoración rápida del estado mental de los pacientes utilizando un cuestionario  –MMS- que requiere menos de 10 minutos realizarlo, lo que es adecuado cuando el  paciente solo colabora bien por cortos periodos de tiempo. A través de este  cuestionario, descartamos con rapidez  si  el paciente tiene una demencia establecida,  investigando áreas cognitivas referidas a la  orientación temporo-espacial, su memoria, la capacidad de atención  y cálculo mental sencillo, así como el área  de lenguaje .

Biomarcadores en LCR

Pese a los biomarcadores, le  dificultad para el diagnóstico, viene dada por la variabilidad del cuadro  clínico y porque en un 50% de los casos existen alteraciones patológicas  propias de varios tipos de demencia ( demencias mixtas ). Dado que la Amiloide Beta  insoluble se deposita y forma  placas  extracelulares cerebrales conforme avanza la enfermedad, disminuye su presencia  en el líquido cefalorraquídeo, al tiempo que aumenta la proteína TAU –que se  libera hacia el espacio extracelular y pasa al LCR-. Ambos tests empleados de  forma conjunta, proporcionan una buena especificidad y sensibilidad diagnóstica. Es, pues,  típico un descenso de  la Aβ42 y un aumento de la proteína TAU, pero lo comparte con el TCL (Trastorno Cognitivo Leve).

Proteína Aβ en el LCR

La sensibilidad para Aβ sola varía desde el 76-96%.
También pueden encontrarse descensos de Aβ en el LCR DE CJD ( Enfermedad De Creutfeldt-jacob) y DCL (Demencia de los Cuerpos de Lewy), que se explican –al menos en  DCL- porque algunos de estos enfermos comparten la patología de la EA. Por otro lado la disminución  de la Aβ no es específica (puede aparecer baja en la esclerosis múltiple, demencia vascular   y encefalitis), Si es útil para diferenciar la EA de la demencia frontotemporal- en las que las  cifras de Aβ suelen ser normales-
En el TCL , añadiendo la presencia del alelo ApoE4 la sensibilidad alcanza  el 99% para EA probable y el 100% para EA posible. El descenso de la Aβ42 en el LCR, suele preceder durante años al inicio  de la enfermedad (incluso 15-20 años antes de que aparezcan  los síntomas) y es indicio  de que la proteína Aβ se ha acumulado en la corteza cerebral. Una Aβ42 en el rango bajo de la normalidad, se ha relacionado con ancianos asintomáticos  y TCL en riesgo de evolucionar hacia EA. No hay diferencia en el significado de una Aβ42 o Aβ total.

En la ilustración de arriba, las placas de beta-amiloide se acumulan alrededor de las neuronas formando ovillos de proteína tóxicos .

También se está investigando marcadores de inflamación en el LCR y  sangre, sin resultados definitivos todavía .

Proteína TAU en el LCR

La TAU en LCR se correlaciona con la atrofia cerebral regional en el  Alzheimer temprano y tiene un valor predictivo.
También se correlaciona con el grado de ovillos de TAU de la corteza  cerebral, con el deterioro cognitivo y con la conversión del TCL (Trastorno  Cognitivo Leve) a Enfermedad de Alzheimer (EA).
Dado que la TAU aumenta  también en otras enfermedades degenerativas (demencia fronto-temporal,  parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob), tiene poca  especificidad empleada de forma aislada.
El aumento de la TAU también se observa con frecuencia en la DCJ y en  pacientes que han sufrido eventos no relacionados, como traumatismo cerebral, por lo que los niveles de TAU en el LCR,  pueden reflejar daño neuronal. 

Una TAU elevada en LCR, permite sin embargo discriminar entre EA y  Demencia lobular Fronto-temporal, Demencia asociada a la proteína TDP-43,  Demencia de la Enfermedad de Parkinson, Demencia de los cuerpos de Lewy y  Demencia Vascular. 

Para propósitos diagnósticos, se suele usar un valor de corte de 450  pg/ml.  Se ha comprobado que la Aβ del LCR situada en  el tercio inferior del rango normal (por debajo de 192 ng/L), es la mejor  predicción de su descenso en los próximos 2 años y, por tanto, de su  acumulación cerebral 

Se ha comprobado que la  atrofia cerebral se inicia con cifras de Aβ   42 en LCR entre 210 y 22. Por tanto, para ver la efectividad  profiláctica de un tratamiento, hay que emplearlo antes de que el cerebro esté  acumulando Aβ en cantidades que hayan provocado ya la destrucción neuronal.  Recientemente se ha  publicado que la atrofia cerebral y el deterioro cognitivo se aceleran antes  que la positividad de la Aβ en el PET-AMILOIDE y que la positividad del  FDG-PET, ocurriendo aproximadamente al mismo nivel que la Aβ-42 del LCR y que  unos niveles bajos –pero aun normales- de Aβ-42 en LCR son preludio de una  positividad de amiloide cerebral en el PET (Insel 2016).  La presencia del alelo E4 de la Apolipoproteína E es el  factor de riesgo mejor establecido para el desarrollo de la EA, lo que puede  ayudar en la fase de TCL.

Diagnostico por neuroimagen

Es  útil si sus alteraciones coinciden con el estado clínico del paciente. Existe mucho interés en  detectar cuando un TCL va a evolucionar hacia EA para empezar tratamientos  antes de que la Aβ se acumule y provoque destrucción neuronal.

RNM  o CT
Puede poner en evidencia las  lesiones derivadas de una angiopatía amiloide y las atrofias cerebrales locales típicas de las enfermedades  degenerativas, ya que la pérdida neuronal condiciona la disminución regional  del volumen cerebral antes de que se generalice en las fases tardías de la  enfermedad.

En la ilustración de arriba se enseña la diferencia entre un cerebro sano (mitad derecha) y otro que ha menguado como consecuencia de la pérdida celular que ha sufrico por el Alzheimer -Atrofia que se representa en el lado izquierdo, junto a una figura que exibe placas de beta amiloide entre las neuronas enfermas .

También es una prueba clave  en los pacientes con problemas cognitivos, ya que investiga la presencia o ausencia de patologías que pueden alterar la  esfera cognitiva (hidrocefalia de presión normal, hematoma subdural  crónico, enfermedad vascular de pequeño vaso, etc.), es decir, entidades  distintas a una demencia degenerativa. En la enfermedad  de Alzheimer (EA), la atrofia cerebral focal  –que empieza temprano, incluso en la fase asintomática-pone en evidencia la  pérdida neuronal que suele empezar por la porción  medial del lóbulo temporal , siendo la primera en afectarse la corteza  entorrinal, seguido por el hipocampo, la amígdala y parahipocampo. Otras  estructuras dentro del lóbulo límbico que se pueden afectar temprano es la  parte posterior del giro cingulado. Después se extiende por el córtex temporal  y áreas neo-corticales asociadas –generalmente de forma simétrica-.

La atrofia del lóbulo  temporal empieza acelerarse con niveles de Aβ-42 en LCR, de 220 ng/L, que  coincide con la acumulación de proteína en el PET-AMILOIDE..

El promedio de atrofia del  hipocampo en el TCL es de un 10-15%. En el Alzheimer -declarado- un 20-25%.

La atrofia focal cerebral  coincide también y sobre todo, con la propagación de loa ovillos  neurofibrilares de la proteína TAU y se relaciona –la atrofia-firmemente con el  grado de demencia.

La RNM Y EL TAC aunque no miden directamente los depósitos  de amiloide y de proteína TAU, es útil para el diagnóstico de las enfermedades  degenerativas que conllevan pérdida neuronal, contribuye a distinguirlas y  sirve para valorar la evolución y el resultado del tratamiento que se está  empleando.

En las formas minoritarias  atípicas de presentación de la E. de   Alzheimer, la atrofia cerebral coincide con el fenotipo clínico, es  decir, con atrofia temporal izquierda en los casos que se presentan con  afectación del lenguaje o atrofia cortical posterior en las variantes visuales.

Más difícil es pronosticar  -en razón a las alteraciones de la RNM- que enfermos con TCL van a evolucionar  hacia un Alzheimer sintomático. Los que tienen TCL, y atrofia del lóbulo  temporal, lo más probable es que evolucionen hacia EA  (sensibilidad/especificidad: aproximadamente  50/70%).

FDG-PET

Mide el consumo de glucosa  por regiones cerebrales. Es un índice del metabolismo regional e indirectamente  da una valoración de la actividad de las neuronas y sus sinapsis. Cuando existe  atrofia regional, muestra hipometabolismo en la zona. Es útil también para  distinguir la EA de los pacientes normales y se ha demostrado que puede cambiar  el diagnóstico clínico de Alzheimer en el 25% de los casos.

PET-AMILOIDE

Es un PET (Positron Emision  Tomografie) en el que se utiliza uno de los cinco trazadores disponibles que se  fijan –y delatan- a las placas de Aβ típicas de los enfermos de Alzheimer.(y  también los vasos con amiloide –angiopatia amiloide-). Dado que la presencia de  placas de amiloide es un proceso normal concomitante con la edad de la persona,  (se estima positivo menos de un 5% entre 50-60 años, 10% entre 60-70 años y 25%  entre los 70-80 años) y que ,además, personas sin defectos cognitivos también  pueden tener un exceso de Aβ, el  PET-AMILOIDE no debe de ser usado en sustitución de una detallada historia  clínica y exploración del paciente ya que su positividad puede no estar  relacionada con su problema . Es decir, no debe ser considerado como una herramienta  de diagnóstico aislada, si bien un PET-Amiloide negativo hace que las  posibilidades de que una demencia se deba a una EA, sean escasas. Por el mismo motivo, tampoco  puede ser usado para diferenciar la EA, de otras enfermedades Aβ positivas,  tales como la demencia de cuerpos de Lewy o la angiopatía amiloide. Tampoco  añade información en enfermedades en las que no se espera que sean Aβ  positivas, como las demencias fronto-temporales –(en las que la proteína  anormal es la TAU y la TDP43). Dado que se desconoce la  proporción de personas asintomáticas o con TCL con PET-AMILOIDE positivo que  terminarán evolucionando hacia EA, se desaconseja pedirlo en los pacientes  que no tienen demencia.