Etiología

En 1907, El psiquiatra alemán   Alois  Alzheimer, describió por primera vez, las alteraciones típicas que se  encuentran en el cerebro de estos enfermos: las placas de proteína anormal  beta-amiloide (βA) fuera de las células y los ovillos anormales de proteína TAU dentro de las células (ver más adelante).

A lo largo de las últimas  décadas se han propuesto varias hipótesis para explicar el Alzheimer: hipótesis  de la cascada amiloide, la hipótesis TAU (considera la hiperfosforilización de  TAU como primer evento), hipótesis colinérgica, hipótesis de la cascada mitocondrial,  hipótesis metabólica, e hipótesis vascular. Aquí repasaremos las dos más en  boga en la actualidad: la cascada  amiloide y la hipótesis del prión (ver más adelante).

Existe evidencia de que la  beta-amiloide (βA) extracelular inicia y acelera la patología TAU intracelular –la que termina dañando a la neurona-, incluido un incremento de la fosforilización  de la TAU  (hipótesis de la cascada  amiloide) y parece ser que –a su vez- la patología TAU exacerba la βA toxica.

Sin embargo, el tratamiento  que hace desaparecer las placas de βA ha sido muy frustrante, ya que no ha  conseguido mejorar la demencia de estos pacientes. 

Esto –junto con la  inefectividad clínica del tratamiento de las placas de amiloide, ha desviado el  foco del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de la beta-amiloide hacia la  proteína TAU, planteando la necesidad de tratar y contrarrestar ambas proteínas  anormales, así como la reacción inflamatoria ligada a la microglia, ya que se  ha visto que la concentración de placas beta-amiloide provoca inflamación vía astrocitos y microglia  y que, esta inflamación, colabora a la inducción de la patología TAU.

El factor de riesgo genético  más importante que se ha encontrado en el Alzheimer esporádico (tardío), es el ApoE4 (apolipoproteína relacionada con la hiperlipoproteinemia y la  hipercolesterolemia familiar).

Las apolipoproteinas están  implicadas en el transporte de lípidos por el sistema linfático y la sangre. La  alteración de la función del ApoE desemboca en un incremento de los niveles de  colesterol y de los triglicéridos .

Los principales factores  de riesgo metabólicos -no genéticos- incluyen la hipercolesterinemia, obesidad, hiperhomocysteinemia, hipertensión y  diabetes mellitus tipo 2 . Todos ellos son factores susceptibles de ser  tratados de forma precoz

Se desconoce la causa de la  enfermedad. Existen datos contradictorios que provocan confusión en los  especialistas, pero poco a poco, se va ganado terreno al desconocimiento.

Desde el punto de vista  patológico, la EA se caracteriza por la aparición de agregados intracelulares  de una forma anormal de proteína  fosforilada TAU ( ovillos ) y  unas placas extracelulares densas de Amiloide Beta  (Aβ), rodeada de una gliosis  reactiva y neuritas distróficas, con extensa degeneración celular y pérdida  difusa de neuronas y sinapsis, lo que provoca,. desde el punto de vista  macroscópico, una atrofia regional de la corteza cerebral , con las  consiguientes manifestaciones clínicas.

La Aβ (Proteína de 39 o 43  aminoádos) es producto del corte de una proteína precursora ligada a la  membrana celular ( APP ) por las  secretasas β y γ. La evidencia sugiere que existe un imbalance entre la  producción y la remoción de la  Aβ que  lleva al una progresiva acumulación que es clave en la patogénesis de la EA.

La característica de los  cerebros de estos enfermos es una acumulación de proteínas agregadas, plegadas  de forma anormal en los espacios extracelulares -amiloide- beta (Aβ)- y unos agregaciones de proteínas fibrilares intracelulares –ovillos de proteína Tau fosfolirada-..

El beta-amiloide proviene de la escisión de una proteína precursora  del amiloide: la APP (“ amiloid precursor  protein ”).

La APP es una proteina (glicoproteína) ligada a la membrana celular. Se  concentra especialmente en las sinapsis neuronales y es escindida -para  producir moléculas de beta-amiloide- por enzimas (proteasas tales como la gamma  y beta-secretasa), en dos moléculas de amiloide, una con 40 aminoácidos y otra  de 42.

Las Presenilinas son proteínas transmembrana que constituyen las  subunidades de gamma-secretasa y son la expresión de dos genes, el PSEN1 (del cromosoma 14) y el PSEN2 (del cromosoma 1). Sus funciones  no son bien conocidas, pero en la enfermedad de Alzheimer familiar (autosómica  dominante), estas proteínas están mutadas, al igual que la APP.

Las placas de beta-amiloide se    acumulan fuera de las células y, de alguna manera, interfieren con la    transmisión sináptica entre las neuronas.

El gen que regula la  expresión de la APP, se encuentra en el cromosoma 21  (cromosoma mutado en la trisomía 21  –mongolismo: que casualmente tiene una alta incidencia de demencia degenerativa  de Alzheimer-).

Las placas amiloides  aparecen años antes que las primeras manifestaciones clínicas de la enfermedad. Aunque se desconoce cómo  interrelaciona la Aβ con la proteína TAU, se piensa que la concentración de  placas de beta-amiloide de alguna manera acelera la patología TAU –ver más  adelante-, haciéndola más agresiva, contaminando las neuronas vecinas  y provocando su propagación tipo “prion” por  los circuitos neuronales relacionados.. Ambas proteínas en su estado  soluble, trabajan juntas, independientemente de su acumulación, para conducir  las neuronas sanas hacia la enfermedad. Las propiedades tóxicas de la Aβ,  requieren TAU. El descubrimiento de que las  mutaciones del gen que codifica la proteína precursora amiloidea (APP), podía  inducir la enfermedad de Alzheimer, el haber descubierto la acumulación de la  Aβ muchos años antes de se iniciara las manifestaciones clínicas de la  enfermedad de Alzheimer,  ha reafirmado la  creencia que la Aβ es el iniciador y que la alteración de la TAU le sigue para  terminar produciendo la muerte neuronal y la atrofia cerebral, con la  consiguiente alteración funcional (teoría de la cascada amiloidea).

PROTEÍNA TAU e Hipótesis priogénica

Los axones y dentritas –sobre  todo los primeros- neuronales poseen unos microtúbulos esenciales para el  transporte de sustancias a lo largo de la neurona, incluido los elementos  alimenticios celulares. La estabilidad y el dinamismo del ensamblaje de estos  microtúbulos la proporcionan unas proteínas asociadas a ellos, llamadas  proteínas MAP. La proteína TAU es una de ellas. Cuando la proteína TAU se  altera, los microtúbulos se desorganizan y la neurona muere. La muerte neuronal  conduce a la atrofia cerebral localizada en la región.

La proteínaTAU intracelular,  puede tener una parte asociada a los microtúbulos y otra asociada a la membrana  celular. Estas asociaciones se verían deterioradas con el plegamiento y la  fosforilización anormal  y formación de  los ovillos TAU intracelulares.

En la Enfermedad de  Alzheimer, la patología TAU se ha relacionado con la fosforilización de la  proteína, la pérdida de su capacidad de unión a microtúbulos y a la formación  de los ovillos de proteína TAU intracelulares. En consecuencia, se facilita la  rotura de la red de microtúbulos afectando el transporte axonal (incluidos los nutrientes necesarios para la propia célula). Además, la TAU  fosforilizada aumenta su resistencia a la proteólisis y se acumula dentro de la  célula, lo que termina por matar a neuronas y hacer desaparecer las sinapsis  neuronales, produciendo la consiguiente atrofia cortical cerebral ´regional y  la perdida de funciones cognitivas.

La presencia de ovillos  intracelulares de proteína TAU (agregados polimerizados de proteína TAU  fosforilizada –que representa un plegamiento anormal de la proteína  fisiológica- ,  y que se ha relacionado  con el grado de demencia, son comunes en las llamadas Taupatías ( Enfermedad de Alzheimer, parálisis supranuclear  progresiva, Enfermedad de Pick, degeneración cortico-basal, demencia frontotemporal  con Parkinsonismo unida al cromosoma 17), que muestran diferencias según las  características de los filamentos ensamblados, las isoformas de TAU y las  regiones del SNC que se vean afectadas. (Las inclusiones de la proteína TAU  varían según las diferentes Taupatías, en estructura, presentan modificaciones  pos-tranlacionales –fosforilización, glicación- y modificaciones en  localización –intraneuronal, intraglial- y son menos numerosas que las  inclusiones de Aβ).

En la figura superior, se representa el aspecto que dan las atrofias cerebrales por la pérdida de tejido cerebral.

Por las razones aducidas  anteriormente, se ha pensado que la alteración y acumulación de la proteína Aβ  es la que desencadena la patología TAU que conduce a la degeneración neuronal ( cascada amiloidea ).

HIPÓTESIS PRIOGÉNICA DE LA TAU

Sin embargo, el gen que regula y expresa  la proteína TAU –MAPT-, localizado en el cromosoma 17 y cuyas mutaciones se han  asociado a las enfermedades neurodegenerativas ya referidas –taupatias-, no  provoca patología amiloidea y, por consiguiente, tampoco la enfermedad de Alzheimer.

Además, recientemente se ha  descubierto que la patología TAU puede ser anterior a la aparición de la  patología amiloide, incluso en edad infantil -en la zona entorrinal del lóbulo temporal-. También se ha publicado que  la concentración y distribución del Aβ por el cerebro de los enfermos de  Alzheimer, no se corresponde con el grado de demencia que sufren estos  pacientes.
Sin embargo la patología TAU  se concentra y si se correlaciona con el grado de demencia y sus etapas  clínicas. Por otro lado los  tratamientos dirigidos a la destrucción de las placas amiloides, no han  mejorado la demencia de estos pacientes, al igual que las vacunaciones en los  ratones transgénicos contra la beta-amiloide, que han hecho desaparecer las  placas sin obtener una correlación apropiada en la mejoría clínica en la  enfermedad.

También  se ha demostrado que la proteína TAU anormal  se transmite a través de las sinapsis neuronales y que la TAU soluble es vertida al espacio intercelular-por muerte  celular o por exocitosis e introducida  de nuevo al interior de otras neuronas vecinas–donde provoca de nuevo un  plegamiento anormal de la proteína, siendo este un mecanismo de propagación  (tipo prion) hacia las regiones cerebrales relacionadas funcionalmente.

En la figura superior la ilustración muestra una sinapsis neuronal descargando información, sobre otra neurona.

Todo ello ha desviado la  atención hacia la proteína TAU, haciéndola sospechosamente responsable de la  enfermedad (teoría priónica de la TAU).

La proteína TAU se utiliza  como marcador diagnóstico en el LCR,.–aumento-de los enfermos evolucionados de  Alzheimer y puede ser detectada en el PET ( Tomografía por Emisión de Positrones ) específico  para resaltarla del cerebro de estos pacientes, pero –debido a las dificultades  enumeradas antes y coste económico-, se encuentra en investigación y no está  disponible para uso clínico de momento.

Placas  seniles

Son depósitos de  beta-amiloide extracelular en la sustancia gris del cerebro. Las  acumulaciones de beta-amiloide se observan en los cerebros normales de las personas mayores. Suelen estar asociadas a  abundante reacción inflamatoria del tipo  glial –microglia-. Están situadas en el espacio extracelular y su aparición  se ha relacionado con microhemorragias capilares, cuya hemoglobina provocaría  la agregación de las fibras de beta-amiloide, formando los polímeros que  conforman la placa. Esta idea va en consonancia con la fragilidad capilar que  tienen los ancianos. Los depósitos de amiloide en los pequeños vasos  cerebrales, la llamada angiopatía amiloide, son los responsables de la mayoría  de las hemorragias lobares de los ancianos.

En la preparación de arriba, se observa una placa senil  cerebral -flechA- (Junto a una neurona piramidal) teñida con un preparado de plata.

En las placas seniles  predominan las fibras de proteína beta-amiloide de 40 aminoácidos. En la enfermedad de Alzheimer se  encuentran placas más numerosas –en las que predomina la beta-amiloide de 42  aminoácidos, que es más insoluble y tiene mayor propensión a la agregación para  formar polímeros (las placas). En la enfermedad de Alzheimer predominan estas placas que son  más densas, en comparación con las placas difusas típicas de los cerebros de  personas mayores sin trastornos cognitivos. Las placas densas de las personas  con Alzheimer se piensa que son neurotóxicas: interfieren la comunicación  interneuronal (en las sinapsis) y provocan la muerte de la célula nerviosa.