Cushing

Para comprender bien este tema y obtener una idea mas global  del mismo, se recomienda leer antes el capítulo de «Adenomas».

La enfermedad de Cushing está causada por un adenoma (tumor)  de la Adenohipófisis que produce y vuelca hacia la sangre grandes cantidades de  Hormona estimulante de la Corteza Suprarrenal (Corticotropina o ACTH),  obligando a esta glándula endocrína ( que se encuentra encima de los riñones y  por eso se llama así), a un exceso de trabajo en cuanto a la fabricación y  descarga hacia la sangre de su hormona, el Cortisol. Esto se refleja en la  aparición de una serie de alteraciones clínicas mas o menos graves según la  intensidad de la enfermedad y que denominamos Síndrome de Cushing.

Diagnóstico

Cuando su médico se enfrenta un exceso de cortisol en la  sangre , tendrá que averiguar si es debido a un tumor de la misma glándula  suprarrenal que lo está produciendo o es debido a que la glándula suprarrenal  está siendo obligada a fabricarlo por un exceso de ACTH en la sangre. En el  primer caso la cantidad de ACTH sanguínea es baja o muy baja como corresponde  al efecto de frenado que el cortisol tiene sobre ella cuando la hipófisis  funciona con normalidad (Ver Funciones y regulación de la Corticotropina en el  capítulo de «Adenohipófis»).

Si el Síndrome de Cushing es debido a la acción excesiva de  ACTH, pese a que su análisis en la sangre del paciente no esté muy elevada, el  siguiente paso es averiguar la fuente de esa ACTH pues, como vimos en el  capítulo de «Adenohipófisis», no solo puede ser la Hipófisis sino que  también otros tumores situados en otros órganos como el pulmón, pueden  fabricarla. El problema se complica porque tanto los tumores de ACTH de  la hipófisis como los de otros órganos, suelen ser muy pequeños y no es raro  que  los medios de diagnostico de imagen mas sofisticados de que disponemos  hoy día, como la Resonancia Nuclear Magnética, no los detecten. Si el tumor no  es visible de manera evidente, su médico le someterá a pruebas hormonales  especiales que sugieran la localización del tumor por la forma de responder el  Cortisol a ellas.

A veces es necesaria la determinación de la cantidad de ACTH  en una muestra de sangre tomada en las cercanías de la Hipófisis, para lo cual  se introduce un cateter en una vena de la ingle del paciente y se lleva hasta  el interior de la cabeza navegando por las venas del cuerpo. Esta prueba es muy  útil no solo para diagnosticar, con bastante probabilidad, que la fuente de  ACTH anómala es la Hipófisis, sino que orienta al cirujano sobre la situación  del microadenoma invisible dentro de ella.

El origen del exceso de ACTH es la Hipófisis en el 80-85% de  los casos. Pero el problema diagnóstico se agrava aún mas cuando es la  Hipófisis la que segrega ACTH en exceso, pero no por tener un adenoma en su  interior, sino porque es obligada a ello por que llega hasta ella una cantidad  anormal del Factor Liberador de Corticotropina (CRH) (ver Funciones y regulación  de la Corticotropina en el capítulo de «Adenohipófisis»), que también  puede estar siendo producido por un tumor situado en otra parte del organismo,  fuera del cerebro. En este caso existe un desarrollo anormal del las células  que producen ACTH e incluso la glándula hipofisaria puede estar agrandada por  ello (lo que sucede en menos de un 10% de los pacientes con hiperproducción de  ACTH hipofisario), pero no tiene un verdadero tumor localizado en ella que  pueda ser extirpado selectivamente. De nuevo hay que hacer test especiales para  aproximar el diagnóstico, ya que la solución en este caso es tratar el tumor  que produce en exceso CRH.

Otras causas de Síndrome de Cushing o cuadro parecido  (pseudocushing) que hay que tener en cuenta cuando el tumor no es conspicuo, es  el que padecen algunas personas alcohólicas o depresivas.

De todo lo expuesto se infiere que aunque el diagnóstico de  la causa de la Enfermedad de Cushing es correcto en el 90% de los casos, en el  caso de que la RNM no confirme la presencia de un adenoma en la Hipófisis  existe un margen de error en el diagnóstico que el paciente debe de conocer  entes de someterse a ningún tratamiento.

Tratamiento

1A.- Adenoma visible en la RNM.
1AA.- Microadenoma.
El tratamiento mas efectivo cuando se encuentra un  microadenoma es la cirugía, ya que cura la enfermedad en un 80-90% de los  casos.

Lo normal es que después de la intervención se suceda un fase de 3-6  meses en la que el enfermo queda con una deficiencia suprarrenal que precisa  ser corregida con tratamiento sustitutivo del cortisol. Es como si la glándula  suprarrenal se negara a trabajar ante estímulos normales después de haber  estado tanto tiempo obligada a hacerlo en exceso. De hecho, si no se presenta  esta fase, las posibilidades de recidiva da la enfermedad son mayores.

En  general la incidencia de que la enfermedad vuelva a desarrollarse es de 3,7% a  un 9,3%

1AB.- Macroadenoma invasivo.-
Su extirpación radical es generalmente improbable. La cirugía  consigue la inmediata reducción del volumen tumoral y de los niveles de  Cortisol en la sangre, provocando una disminución drástica de los efectos  clínicos adversos y facilitando la acción de otras medidas terapéuticas. Las  posibles complicaciones de la cirugía ya las comentamos en el capítulo general  de » Adenomas «.

1B.- Adenoma no visible en la RNM.
En este caso la cirugía va encaminada a la exploración de la  glándula. Si se encuentra el microadenoma se extirpa. En caso contrario se  extrae la mitad de la glándula del lado en que apunte la localización del  adenoma la prueba de la ACTH medida en las inmediaciones de la Hipófisis.

No es un tratamiento de elección como primera medida. Su  efecto tarda en ser efectivo y puede tener complicaciones. Su efectividad para  controlar la enfermedad varia del 50 al 100%.

La reservamos para el caso en que la cirugía no haya curado  al paciente.

Ketoconazole .-
Entre los distintos fármacos disponibles, el ketoconazole es el medicamento de elección para el tratamiento farmacológico del Cushing. Es una sustancia empleada originalmente para luchar contra la infecciones  por hongos y que ha demostrado ser efectiva para inhibir la producción del  Cortisol y otros esteroides que secreta la glándula suprarrenal, por lo que no  solo altera al cortisol, sino que también afecta a otras sustancias necesarias  como el colesterol, vitamina D, otras hormonas que intervienen en la regulación  del agua, volumen sanguíneo y tensión arterial, y hormonas sexuales. El  tratamiento con esta sustancia obliga a controlar todos estos efectos  colaterales para remediarlos ajustando la dosis del fármaco. Suele causar sedación en el paciente. Con frecuencia se utiliza solo cuando la cirugía se tiene que demorar por diferentes razones o  cuando la causa del Síndrome de Cushing es dudosa y es recomendable un  tratamiento provisional.

Pasireotide (SOM230) .- Es un análogo de la somastotatina que actúa sobre varios receptores presentes en las células tumorales del adenoma de la hipófisis (sst1-2-3-4-5), en especial el sst-5 que se encuentra en el 84% de los tumores productores de ACTH, reduciendo su secreción y, por tanto, mejorando el Sindrome de Cushing. Es un medicamento sobre el que aún se tiene poca experiencia, pero efectivo para reducir los niveles de ACTH tumoral en una proporción significativa de pacientes. Con dosis de 900 microgr/día subcutánea, normaliza el cortisol en el 26% de los pacientes a los 3 meses de tratamiento. La Agencia Europea de Medicamentos aprobó esta droga para su uso en le enfermedad de Cushing en 2012.

Dopaminérgicos .- Se emplean debido a que las células tumorales de hipófisis productores de ACTH tienen receptores tipo 2 de dopamina. Se han publicado normalización del cortisol libre urinario en el 48% de los pacientes de un estudio en el que emplean Bromocriptina, y en otro estudio  con Cabergolina en el 40%. Estos resultados necesitan ser confirmados.

Mifepristone .- Es un bloqueador de los receptores periféricos del Cortisol. Las cifras de cortisol en sangre y orina, o las de ACTH no varían, pero los efectos perjudiciales del Cortisol mejoran o desaparecen. Dado que no existe un marcador bioquímico específico, el control de su efecto es fundamentalmente clínico y metabólico. Como todos, puede presentar efectos secundarios que hay que monitorizar de cerca. Aún no se tiene suficiente experiencia sobre su utilización.

Combinación de drogas .- Tienen en perspectiva controlar la enfermedad con menos efectos secundarios, ya que cada una de las medicaciones se utiliza con menos dosis que cuando son utilizadas de forma aislada e individual.

Resumen

La enfermedad de Cushing es una condición muy debilitante, con una alta morbilidad y mortalidad si la hormonas implicadas no se controlan.

No existen en el momento actual un tratamiento farmacológico ideal y con el se consiga la resmisión bioquímica, del volumen tumoral y sin efectos colaterales aceptables, tales como suele suceder en el caso de los prolactinomas o en la acromegalia.

El mejor resultado se obtiene con la cirugía, en especial en los microadenomas. Por tanto la cirugía es la primera elección en el tratamiento de esta enfermedad.

El tratamiento farmacológico es conveniente cuando el estado general es malo y mientras se espera la cirugía. También cuando esta última no ha curado al tumor y es necesario controlar la enfermedad hasta que la radioterapia consiga la remisión clínica.

Aunque aún no se dispone de drogas ideales, la investigación  se está desarrollando de forma rápida y es prometedora en tanto que pronto se dispondrá de medicaciones que controlen con eficacia el volumen tumoral y el desarreglo hormonal.