Prolactinoma

Fig.1: Ginecomastia en un paciente con prolactinoma

Para comprender bien este tema se recomienda leer antes el  capítulo de «Adenomas».

¿Que son?

Los Prolactinomas son tumores de la adenohipófisis productores de cantidades anormales de Prolactina (PRL), que aparece muy elevada  en la sangre ( Hiperprolactinemia ).

Representan el 40% de todos los adenomas de Hipófisis, de los el 77,7% son mujeres en la casuística de nuestro servicio. En los últimos  diez años ha habido un descenso drástico de las operaciones por este tipo de tumor,  debido a nuevas modalidades de tratamiento.

En la mujer el cuadro clínico que produce es muy llamativo,  ya que la hiperprolactinemia enseguida provoca en ellas la pérdida de la  menstruación y, después, la salida de leche por las mamas en un tercio de las  enfermas ( Galactorrea ), bien de manera espontánea o la expresión de las mismas.  Es lo que llamamos síndrome de Amenorrea-Galactorrea (Ver el capítulo de  Funciones de la Adenohipófisis), con la infertilidad que ello conlleva  (incapacidad para tener hijos). A esto se puede añadir la disminución del deseo  sexual (Libido) y, a la larga, descalcificación de los huesos ( Osteoporosis )  debido, como se explicó en aquel capítulo, al déficit crónico de estrógenos.  Esta falta de menstruación la lleva enseguida a consultar al médico, soliéndose  hacer un diagnóstico precoz cuando el tumor es todavía muy pequeño  ( Microadenoma ), a veces de solo unos milímetros de diámetro hasta el punto de  que, en algunos casos, puede ser que no sea visible en la Resonancia Magnética,  que es el mejor medio de diagnóstico visual del que disponemos hoy día en esta  enfermedad.

En el hombre , sin embargo, la Hiperprolactinemia puede no  dar síntomas o provocar ginecomastia (Fig. 1), disminución de la libido, debilidad de la potencia  sexual e infertilidad que, con frecuencia, son atribuidas por el paciente a  debilidad de su propia naturaleza o a «cosas» de la edad, si es que  ha pasado de los cincuenta. La consecuencia es que el tumor sigue creciendo  durante unos años más, hasta que provoca un dolor de cabeza anormal o un  síntoma neurológico como la alteración de la vista (ver el capítulo de  «Adenomas»). Es decir, son diagnosticados cuando el tumor es ya muy  grande ( Macroadenoma ).

Con frecuencia, la compresión que ejerce sobre el resto del  tejido hipofisario sano, en el caso de los macroadenomas, provoca un mal  funcionamiento de las otras hormonas, apareciendo progresivamente y en este  orden déficits de Gonadotropinas ( Hipogonadismo ), de la Hormona de  crecimiento, de Tirotropina ( Hipotiroidismo ) y de Corticotropina ( Insuficiencia  Suprarrenal ), todos ellos descritos en el capítulo de  «Adenohipófisis».

En general, la cantidad de Prolactina en la sangre  (Prolactinemia) está en relación con el tamaño del tumor.

Ante el diagnóstico de Hiperprolactinemia, hemos de recordar  tres cosas:

1º.- La Prolactina puede aumentar en la sangre debido a otras causas que no son un tumor de hipófisis. En estos casos la Prolactina en  la sangre no suele ser muy alta y en las pruebas radiológicas no se observa  ninguna tumoración en la hipófisis.

2º.- Existen otros tumores de hipófisis que no son  Prolactinomas que, por su tamaño, interfieren con la llegada del factor que  controla (inhibiéndola) la fabricación de PRL por parte de la adenohipófisis,  bien sea por compresión del tallo hipofisario o por compresión del Hipotálamo.  En estos casos el tumor es muy visible en la Resonancia, pero los niveles de  Prolactina en la sangre no son excesivamente altos: Solo por encima de 200  nanogramos podemos asegurar que se trata de un Prolactinoma . Esto, como veremos  mas adelante, tiene trascendencia a la hora de decidir el tratamiento.

3º.- Cuando el laboratorio da unas cifras anormalmente altas  de prolactina en sangre y el paciente no tiene síntomas de hiperprolactinemia,  ni existen indicios de la presencia de una lesión en la Hipófisis en la  Resonancia Magnética, hemos de pensar que estamos en presencia de una Macroprolactinemia que debemos de confirmar con un análisis mas específico.  Esta macroprolactinemia, que se encuentra en un 20% de las personas que tienen  la Prolactina alta en la sangre, no tiene trascendencia clínica y no necesita  tratamiento (ver el capítulo de «Adenohipófisis»).

Por otro lado, es conveniente saber en el momento de  plantear el manejo de estos tumores, que solo una minoría de microadenomas  productores de Prolactina (10%) muestran una tendencia a crecer y convertirse  en Macroadenomas.

Los macroadenomas, que por su tamaño ya han demostrado su  propensión a crecer, pueden hacerlo con más rapidez durante un embarazo ,  especialmente durante el último trimestre del mismo, etapa en la que la  hipófisis de modo natural aumenta de tamaño y fabrica cantidades crecientes de  Prolactina para preparar la lactación del bebé. Este periodo puede ser peligroso en estos tumores.

Tratamiento

En los últimos veinte años se ha ido incorporando al  tratamiento de estos adenomas sustancias que tienen el efecto clínico del  Factor Inhibidor de la Prolactina (PIF), es decir, frenan la producción del  Prolactina por parte de la adenohipófisis y, lo que es más interesante, reducen  el tamaño del tumor. A estas sustancias nos referimos genéricamente como Dopaminérgicos .

Se comienza con cantidades pequeñas que se van aumentando  progresivamente hasta alcanzar una dosis adecuada para cada paciente.

La tolerancia es generalmente buena, pero pueden aparecer efectos secundarios como náuseas, vómitos, malestar general, mareo, congestión  nasal, sequedad de boca, somnolencia, estreñimiento, dolor de cabeza, descensos  de la Tensión Arterial y, otras veces, excitación y alucinaciones. Lo habitual  es que si aparecen estos síntomas, sean leves y vayan remitiendo tras los  primeros días del tratamiento, pero algunos enfermos son especialmente  susceptibles a ellos y terminan por no tolerar la medicación.

Hay que tener en cuenta que estos tratamientos son crónicos .  Con raras excepciones, cuando se abandona la medicación, vuelve a subir con  rapidez la Prolactina en la sangre y el tumor crece. Por tanto la tolerancia  del paciente al medicamento y su precio tienen mucha importancia.

La Bromocriptina (Parlodel®) es con la que se tiene mas  experiencia. Se emplea en tres dosis diarias.

La Quinagolina (Norprolac®) se administra una vez al día.

La Cabergolina (Dostinex®, Sogilen®) con un efecto mas prolongado,  solo es necesaria tomarla una o dos veces a la semana.

Con la cabergolina los efectos secundarios son menores y a  veces es efectivo cuando ha fracasado un tratamiento con Bromocriptina. Pero es  caro. De manera que la tolerancia, la eficacia y el coste económico para el  paciente condicionan la elección del medicamento.

En los tumores receptivos al tratamiento, la Prolactina y la  disminución del tamaño del adenoma es drástica en solo unos días.

Fig 1: RNM. Prolactinoma (flecha roja).Hombre. 26a. Corte  por la parte media de la cabeza.

Fig.2: RNM del mismo paciente después de tres meses de tratamiento con Bromocriptina.

La mayor parte (95%) de los microadenomas se controlan muy  bien con la medicación, desapareciendo el cuadro clínico que producen. Las  mujeres en edad de concebir deben de tener en cuenta que con el tratamiento  retornan la ovulación y las menstruaciones, con lo que si no desean quedarse  embarazadas tienen que adoptar las medidas oportunas para evitarlo. Conforme el  tumor es más grande y la Prolactina más elevada, las dosis necesarias de  medicamento son mayores. Entonces Los efectos secundarios se hacen más  evidentes y aumenta el numero de pacientes que no toleran la medicación, aunque  a este respecto existe una amplia susceptibilidad individual. En los  macroadenomas, los dopaminérgicos normalizan la PRL en el 67% de los casos aproximadamente  y disminuyen el tamaño del tumor a la mitad o más, en un 64% de los enfermos.  Estos macroadenomas tratados con dopaminérgicos tienen una mayor probabilidad  de sufrir Apoplejía Hipofisaria (ver capítulo general de » Adenomas «).

Generalmente se emplea la vía transesfenoidal (ver el  capítulo general de «Adenomas») y en algunos centros la técnica más reciente de la hipofisectomía endoscópica , tal como hace la Dra. Rodríguez Barceló en el Hospital Quirón Murcia .

Los resultados son mejores cuanto más pequeño es el tumor y  los niveles de Prolactina en sangre son más bajos. En general los adenomas con  una Prolactina en sangre menor de 200 ng/ml, esta se normaliza tras la  operación en el 76% de los casos. Cuando la Prolactinemia es mayor de 200  ng/ml, se consigue normalizarla en el 46% de los pacientes. La probabilidad de  curación quirúrgica de los microadenomas es muy alta (80%). En los  macroadenomas depende de si se pueden extirpar por entero o no. En cualquier  caso, siempre se consigue la reducción inmediata de tamaño del tumor y de los  niveles de Prolactina en la sangre, con lo que las dosis de dopaminérgicos que  puede necesitar después de la operación son menores. La consecuencia es menos  efectos secundarios y mejor tolerancia al tratamiento. Las complicaciones son  menores cuanto mas pequeño es el tumor.

La radioterapia convencional es efectiva en estos tumores.  En términos generales consigue normalizar la Prolactina en el 30% de los casos  y la reduce en el 80% aproximadamente de ellos. Hay que tener en cuenta que sus  efectos no son inmediatos sino a largo plazo, generalmente varios años. Debido  a las complicaciones irreversibles que puede tener este tratamiento (ver  capítulo general de «adenomas»), su empleo en este tipo de tumor es  limitado, como veremos después.

La radiocirugía estereotácica está condicionada por el  tamaño del adenoma, su proximidad a las vías ópticas y por la definición que  tenga el adenoma en la Resonancia Nuclear Magnética, que es lo que permite  preservar el tejido hipofisario normal del tratamiento. Adolece de las mismas  complicaciones que la radioterapia convencional y estamos actualmente  recopilando datos de sus resultados a largo plazo.

En los macroadenomas se han publicado resultados aun  contradictorios. En una serie se muestra normalización de la Prolactina en el  81% de los casos pasado un año de haber sido tratados, habiendo desaparecido el  tumor en el 27% de los pacientes, mientras que en otra las cifras son del 50% y  0% respectivamente.

Nosotros indicamos este tratamiento en casos muy  particulares, como después veremos.

Manejo de los pacientes con Prolactinomas

Existe cierta controversia profesional sobre como tratar a  estos pacientes en algunas de las circunstancias en las que se puede presentar  el tumor. Se ha generado gran entusiasmo con los resultados del tratamiento  farmacológico. Sin embargo, los neurocirujanos vivimos de forma más directa al  paciente que por no habérsele operado a tiempo, arriesga su vida al sufrir una  Apoplejía Hipofisaria o queda con graves secuelas en su visión.
Nosotros seguimos el esquema de tratamiento que describimos  a continuación. Bien es cierto que este no es un esquema rígido, sino que se va  modificando conforme se obtienen datos fiables en la valoración de los  resultados y se van mejorando las modalidades de tratamiento o se incorporan  nuevas formas del mismo.

¿Qué pacientes tratar?
Solo una minoría de estos adenomas crecen y producen daños  adicionales. Si una mujer con amenorrea no presenta déficits en otras hormonas  de la hipófisis, no tiene descalcificación en los huesos y no quiere tener hijos,  no veo la necesidad de someterla a ningún tratamiento. En estos casos, las  revisiones periódicas para constatar el comportamiento del microadenoma y  monitorizar la aparición de una posible Osteoporosis, son fundamentales.

Si muestra su deseo de tener hijos y está en edad fértil, o  presenta datos sugestivos de Osteoporosis o déficits de otras hormonas  hipofisarias, el tratamiento estándar es el farmacológico, con algún  dopaminérgico hasta que se quede embarazada, momento en que se suspende la  medicación. El riesgo de crecimiento de estos microadenomas durante la  gestación es menor del 5%.

La vigilancia de una embarazada la hacemos desde el punto de  vista clínico, con valoraciones periódicas mensuales de los campos visuales e  informando a la paciente de los síntomas neurológicos que pueden presentar si  el tumor crece. La monitorización de la Prolactina en esta circunstancia tiene  poco valor, ya que las cifras que de manera normal alcanza la Prolactina  durante el embarazo pueden superponerse a las del adenoma y un ascenso de las  mismas es, así mismo, también normal durante la gestación.
Si el adenoma es resistente al tratamiento con  dopaminérgicos o el paciente no los tolera o, simplemente prefiere la  posibilidad que le da la intervención quirúrgica de no estar toda la vida bajo  medicación dopaminérgica, entonces lo indicado es la cirugía.

Pacientes sin graves alteraciones de la visión.-
B1a.- Si el paciente es una mujer embarazada en la que ha  debutado el adenoma con síntomas neurológicos, lo indicado es la cirugía, ya  que en ella el riesgo de crecimiento adicional del tumor, comprometiendo de  manera grave la visión, y el peligro de una apoplejía hipofisaria son grandes,  si es que no ha debutado ya por causa de esta.

Si la paciente tenía el macroadenoma antes de quedar  embarazada y se tiene indicios de que responde a los dopaminérgicos, nosotros  continuamos con Bromocriptina durante el embarazo. La probabilidad de  crecimiento sintomático (alteración visual) durante la gestación es mayor de un  25% si se deja sin tratamiento, en especial si el tumor ha invadido la región  que está por encima de la silla turca. Un riesgo que considero innecesario en  comparación con la seguridad razonable que ya disponemos con el uso de la  Bromocriptina en el embarazo: En veinte años de experiencia con ella, no se ha  demostrado que sea perjudicial para el feto. La experiencia con la Cabergolina  es mas reciente, pero tampoco hasta la fecha existen indicios de ello.

B1b.- Si la paciente no está embarazada o es un hombre, lo  indicado es un tratamiento farmacológico. Si el tumor no responde o el paciente no tolera la medicación, entonces se  debe de extirpar mediante cirugía.

Si la extirpación no ha podido ser completa  y queda  un nódulo tumoral en el interior de un seno cavernoso, se  completa el tratamiento con Radiocirugía esterotáctica.

B1c.- Pacientes con hiperprolactinemia moderada.- Estas  lesiones pueden no ser Prolactinomas ya que es posible que la Prolactina esté elevada  solo por la compresión del tallo hipofisario, como ya vimos en otros capítulos.  Lo indicado es un tratamiento dopaminérgico de prueba y vigilar la reducción  del tumor mediante Resonancia Nuclear Magnética, ya que la normalización de la  Prolactina en estos casos no significa que el tumor sea susceptible al  tratamiento. Si el tumor no se reduce de tamaño y está causando otros déficits  hormonales o neurológicos, lo indicado es operarlo. Si no está produciendo  ningún daño adicional, nosotros lo sometemos a vigilancia endocrinológica y de  imagen. Si muestra propensión a crecer de manera adicional o produce algún otro  déficit, lo operamos

B2.- Pacientes con alteraciones graves de la visión .-
El tratamiento de elección es el quirúrgico ya que es  urgente la descompresión de las vías ópticas para salvar la visión. Después de  la intervención, cualquier resto que pueda quedar del adenoma o actividad  tumoral endocrinológica debe de tratarse con dopaminérgicos. Si el tumor no  responde a ellos, se considera el tratamiento radioterápico.